血尿酸对高血压患者血栓形成的影响

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本研究的目的是调查治疗或未治疗的高血压患者血清尿酸水平 (SUA) 与凝血因子的可能关系。设计与方法：研究人群包括 1297 名接受治疗 (53%) 或新诊断未治疗的高血压患者（46% 男性）（平均年龄 57.8 岁，平均诊室收缩压/舒张压 -Ms/DBPo-：147.9/91.6 mmHg，平均诊室心率-mHRo-：每分钟 75 ± 11.1 次，平均体重指数-Mbmi-：28.2 ± 4.9 kg/m2，平均腰/臀比 -Mw/H-：0.88 ± 0.84 在上述患者中，SUA 和凝血因子为测量，如纤维蛋白原、国际标准化比值 (INR) 和血清同型半胱氨酸 (Hcys)。此外，在上述研究人群的一个亚组 (N = 323) 中，323 名患者的血液抗凝血酶 III (ATIII) 和 D-二聚体最后，在上述 42 名研究人群的一小部分 (N = 42) 中，测量了血液纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1)。获得的值与 Pearson 相关性相互关联。结果：观察到以下显着相关性：SUA 与纤维蛋白原 (r = 0.164；p < 0.001)，SUA 与 INR (r = 0.061，p = 0.029)，SUA 与 Hcys (r = 0.257，p < 0.001)，SUA 与 INR AT III（r = ?0.163，p = 0.021），SUA vs D-二聚体（r = 0.120，p = 0.046 和 SUA vs PAI-1（r = 0.349，p = 0.034）。此外，回归分析显示尿酸水平与纤维蛋白原、INR、Hcys、ATIII、D-二聚体和 PAI-1 独立相关（p < 0.005）。结论：在高血压患者中，SUA 水平与凝血因子显着相关，可能表明 SUA 在这些患者中具有促血栓形成作用患者。


一、简介

尿酸是嘌呤核苷酸分解代谢的最终产物。次黄嘌呤和黄嘌呤是这种分解代谢的中间产物。黄嘌呤氧化还原酶催化导致尿酸形成的生化链中的最后两个反应：次黄嘌呤转化为黄嘌呤和黄嘌呤转化为尿酸。在大多数哺乳动物中，尿酸酶（尿酸氧化酶）是一种在降低尿酸水平方面非常有效的酶，可将尿酸氧化为尿囊素，尿囊素高度溶于水并以原形从尿液中排出 [1 ]。然而，在中新世时期，早期类人猿中发生了两个平行但截然不同的突变，使尿酸酶基因失去功能 [ 2] 。因此，人类和类人猿的尿酸水平较高，是大多数哺乳动物 (1 - 2 mg/dL) 的 3 到 10 倍。

由于增加尿酸生成（例如高嘌&#8203;&#8203;呤或蛋白质饮食、饮酒、高细胞更新或嘌呤代谢酶缺陷）或减少排泄的因素，人体内的尿酸水平也有显着差异。肾小球滤过率 (GFR) 的降低会增加血清尿酸，尽管胃肠道排泄会显着代偿性增加 [ 3 ]。高尿酸血症也可能由净肾小管吸收增加引起。过滤后，尿酸在近端小管中经历重吸收和分泌，这个过程由尿酸盐/阴离子交换剂和电压敏感尿酸盐通道介导 [ 4 ] [ 5] 。有机阴离子（如乳酸）通过有机阴离子转运蛋白竞争尿酸盐，从而减少尿酸盐分泌，而几种物质则具有相反的作用 [ 6 ]。高尿酸血症定义为血尿酸水平高于正常参考区间。一般来说，成人高尿酸血症定义为血尿酸浓度男性大于 7.0 mg/dL，女性大于 6.0 mg/dL [ 7 ]。

尿酸与动脉高血压之间的关系最初是在 60 年代初描述的，当时的前瞻性研究表明，26% 未经治疗但肾功能正常的高血压患者血浆尿酸水平升高。对于接受降压药的患者，这一比例增加到 58%，而在服用利尿剂的患者中，这一比例尤其高 (70%) [ 8 ]。该关联独立于代谢综合征、酒精摄入和肾功能的要素 [ 9 ]。高尿酸血症与高血压的关联是否仅仅是因为潜在的肾脏和代谢异常仍未解决。肾血流量减少和肾小管尿酸分泌减少与高血压患者的高尿酸血症有关 [ 10]] [ 11 ]。尿酸被认为在高血压中起致病作用 [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] 由多种机制介导，例如炎症、肾脏微循环中的血管平滑肌细胞增殖、内皮功能障碍和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活 [ 15 ] [ 16 ]。动物模型表明，通过抑制尿酸酶，血清尿酸盐的急性升高会导致血压迅速升高，而慢性尿酸盐升高会维持血压升高并引起不可逆的血管损伤和肾小球变化，并导致一种盐敏感的形式高血压 [ 17 ] [ 18 ]。

自 1900 年代以来，高尿酸血症与心血管 (CV) 疾病之间的关系就已确立 [ 19 ]。多项研究表明，血清尿酸升高与心血管疾病的前兆有关，包括高血压、代谢综合征 (MetS) [ 20 ] [ 21 ] 和冠状动脉疾病，以及与脑血管疾病、血管性尿酸等密切相关的血管疾病痴呆、先兆子痫和肾脏疾病 [ 22 ]。有数据表明，增加的 SUA 水平与 CV 死亡风险独立且显着相关 [ 23 ]。已经假设了几种病理生理机制，包括多种促动脉粥样硬化过程、增加的氧化应激 [24 ] [ 25 ]，血管平滑肌细胞增殖，白细胞活化，炎症通路的刺激，可能由血小板粘附和聚集介导的促血栓形成作用以及冠状动脉粥样硬化斑块内的晶体形成 [26] [ 27 ]。此外，尿酸已被证明是组织缺血和内皮功能障碍的极好标志物 [ 28 ] [ 29 ]，并且已被证明在动脉粥样硬化病变的发展中发挥作用 [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]。

长期以来，人们都知道尿酸是 CV 危险因素。最近，人们注意到尿酸升高与许多炎症标志物（例如白细胞）之间存在密切关联 [ 33 ]。更重要的是，尿酸还被证明可以直接刺激血管细胞中炎症介质的产生，例如 CRP [ 34]] 。这些发现表明尿酸是一个实际的内皮损伤因素。鉴于上述尿酸与 CRP 形成之间的关联，我们不能忽视其作为潜在间接促血栓形成因子的重要性。很少有数据表明尿酸与促血栓状态标志物之间存在直接关联，但高尿酸水平应该是内皮功能障碍、促炎症和促血栓状态之间的联系，并且可能是 VTE 的可能独立危险因素，正如一些临床研究表明的那样 [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]。

因此，本研究旨在确定特殊人群中血清尿酸水平与凝血因子之间的相关性，即高血压个体，治疗或新诊断未治疗，以试图阐明尿酸作为预测指标的存在值或作为高血压个体血栓形成过程的标志。

二、材料与方法

2.1. 患者人数

我们研究了 1297 名接受治疗 (53%) 的平均年龄 57.8 岁的高血压患者（45.9% 为男性）。或初诊未服用降压药，自行转诊至我院心血管内科高血压门诊进行血压评估者。如果患者患有任何 CV 疾病、继发性高血压和任何其他临床上显着的并发医学病症，例如甲状腺、精神病、神经肌肉、慢性肾脏疾病、呼吸系统疾病、肝脏疾病或胃肠道疾病或全身性疾病，则患者被排除在研究之外。在进入研究之前的最后一个月，所有参与者都没有任何近期感染、炎症的病史或临床/实验室证据，也没有接受过任何药物治疗（包括抗炎治疗和激素替代治疗）。正在接受高尿酸血症治疗或任何抗凝治疗的患者也被排除在研究之外。本研究经我院伦理委员会批准，符合1964年赫尔辛基宣言。所有受试者在我们研究的基线时都给出了书面知情同意书。

2.2. 测量研究变量

在第一次静坐时，使用自动血压计以至少 5 分钟的间隔测量两次血压。如果第一次和第二次测量之间的差异超过 10 mmHg，则进行重复测量。最后两次测量的平均值用于筛选。随后，根据最近的指南，在我们的门诊诊所进行了 BP 测量，测量时间为 3 次，平均持续时间为 1 周。在每次访问中，鼓励参与者放松近 10 分钟，然后在一个温度和亮度稳定的安静房间里，一位经验丰富的心脏病专家在向参与者解释了程序后，每隔 5 分钟通过使用水银血压计 Korotkoff 阶段 1 和 5 分别用于确定 SBPo 和 DBPo，分别在每次访问中，对第二次和第三次 BP 测量值取平均值，最终办公室 BP 由三次访问的平均值组成。此外，在第一次就诊时进行双侧测量以确定承受相对较高血液动力学负荷的手臂，并相应地用于所有以下测量。

根据书面方案测量人体测量变量。测量体重、身高、腰围和臀围（WC用卷尺在肋骨下缘和髂嵴上缘之间的水平面上测量）。BMI 值由以下公式计算： BMI = [W(kg)/h 2(m)]。WHR 的计算公式如下：WHR = 腰围 [cm] / 臀围 [cm]。从所有参与者采集静脉血样本，使用酶法测定血清尿酸 (SUA) 以及血浆尿素和肌酐。测量了凝血因子，例如：在总研究人群（N = 1297）中测量了血液纤维蛋白原和凝血酶原时间的国际标准化比率（INR）。在较少数量的参与者 (N = 323) 中测量血液抗凝血酶 III (ATIII)、血清同型半胱氨酸 (HCy) 和 D-二聚体，最后在 N = 42 名研究患者中，纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1) 酶-还测量了连锁免疫吸附测定 (ELISA)。

2.3. 统计分析

连续变量以均值（±标准差）或中位数（四分位数间距）和分类变量的形式表示为数字和百分比（视情况而定）。使用皮尔逊相关系数进行相关分析。在调整混杂因素后，使用多变量回归分析检查血清尿酸与凝血因子之间的关系。统计显着性设定为 p 值 < 0.05。结果用 SPSS for Windows 软件进行分析。

3. 结果

患者的临床和实验室特征见表1。

研究人群 (N = 1297)

年龄（岁）

57.8 ± 13.5

女性（%）

54

体重指数（公斤/米2）

28.2 ± 4.9

腰臀比

0.88(0.82 - 0.94)

收缩压 (毫米汞柱)

147.8 ± 20.4

分压 (毫米汞柱)

91.6 ± 13

HRo (b/1')

75.3 ± 11.1

处理 (%)

53

血清尿酸 (mg/dl)

5.18 ± 1.6

尿素（毫克/分升）

39.06 ± 16.5

血清肌酐 (mg/dl)

1.07 ± 5.65

肾小球滤过率（毫升/分钟）

81.7 ± 35.7

纤维蛋白原（毫克/分升）

347.9 ± 98.9

印度卢比

1.07 ± 0.5

半胱氨酸（微摩尔/升）

13.9 ± 6.7

D-二聚体 (ng/mL)

272.1 ± 50

ATIII (%)

131.7 ± 73.11

PAI-1 (纳克/毫升)

6.05 ± 6.1


表 1。患者群体的临床和实验室特征。

SBPo：诊室收缩压，DBPo：诊室舒张压，HRo：诊室心率，BMI：体重指数，e-GFR：估计肾小球滤过率（Cockcroft Gault 公式）。INR：国际标准化比率凝血酶原时间，PAI-1：纤溶酶原激活物抑制剂-1，Hcys：同型半胱氨酸，ATIII：抗凝血酶 III。

此外，SUA水平与凝血因子之间的相关性如表2所示。

从表 2可以明显看出，所有研究的凝血因子都与 SUA 显着相关

此外，在高血压患者中，纤维蛋白原、INR、Hcys、D-二聚体和 PAI-1 似乎与 SUA 水平呈正相关，而 ATIII 与 SUA 水平呈负相关。多变量回归分析显示纤维蛋白原、Hcys、D-二聚体是尿酸的独立预测因子（表 3）。

4。讨论

在本研究中，我们评估了 1297 名高血压患者（45.9% 为男性）的大型队列中 SUA 水平与指示凝血因子的各种参数之间的关系，平均年龄 57.8 岁，接受过治疗 (53%)，或新诊断从未-接受过抗高血压药物或任何抗凝治疗。测量了血清尿酸（SUA）以及凝血因子，例如：总研究人群（N = 1297）中的血纤维蛋白原和凝血酶原时间的国际标准化比值（INR），血液抗凝血酶 III（ATIII），血清在较少数量的参与者 (N = 323) 中测量了同型半胱氨酸 (Hcys) 和 D-二聚体，最后在 N = 42 名研究患者中，还测量了纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI1) 酶联免疫吸附测定 (ELISA) .

我们在整个研究的高血压人群中发现，SUA 水平与血液纤维蛋白原和凝血酶原时间国际标准化比值 (INR) 之间呈显着正相关，SUA 水平与血液 AT III 阴性（如预期）、阳性与血清 Hcys 和 D-二聚体，当在较少数量的参与者中测量时（N =

r

p值

纤维蛋白原

0.164

<0.001

印度卢比

0.061

0.029

(a) 子研究人群 (N = 323) 中血清尿酸与凝血因子之间的相关性

半胱氨酸

0.257

<0.001

ATIII

&#8722;0.163

0.021

D-二聚体

0.133

0.043

(b) 较小研究人群 (N = 42) 中血清尿酸与凝血因子之间的相关性

派1

0.362

0.018


表 2。总体研究人群 (N = 1297) 中血清尿酸与凝血因子之间的相关性。

Hcy：同型半胱氨酸，ATIII：抗凝血酶 III，PAI-1：纤溶酶原激活物抑制剂-1。

b系数*

95% 置信区间

p值

b系数**

95% 置信区间

p值

纤维蛋白原

0.003

0.002 - 0.004

<0.001

0.002

0.001 - 0.003

<0.001

印度卢比

0.069

&#8722;0.147 - 0.286

NS

0.037

&#8722;0.179 - 0.253

NS

半胱氨酸

0.062

0.042 - 0.082

<0.001

0.062

0.042 - 0.009

<0.001

ATIII

&#8722;0.002

&#8722;0.005 - 0.001

NS

0.002

&#8722;0.004 - 0.028

NS

D-二聚体

0.000

0.000 - 0.001

0.043

0.012

&#8722;0.000 - 0.001

NS

排1

0.019

&#8722;0.002 - 0.041

NS

0.019

&#8722;0.003 - 0.040

NS

b系数***

95% 置信区间

p值

纤维蛋白原

0.004

0.003 - 0.005

<0.001

印度卢比

0.070

&#8722;0.136 - 0.276

NS

半胱氨酸

0.040

0.020 - 0.060

<0.001

ATIII

&#8722;0.002

&#8722;0.005 - 0.001

NS

D-二聚体

0.001

0.000 - 0.001

0.022

排1

0.010

&#8722;0.009 - 0.028

NS


表 3。以血清尿酸水平作为研究人群和子研究中的因变量的回归（未调整或针对年龄和性别调整）分析。

在研究人群的所有组中，未经调整或针对性别和年龄进行调整，其中两个生化参数是 SUA 水平的独立预测因子，纤维蛋白原和 Hcys，而未经调整的分析中的 D-二聚体是 SUA 水平的独立预测因子，在统计学上没有保留在调整年龄作为 SUA 水平的独立预测因子后显着，而调整性别仍然是 SUA 水平的独立预测因子（表 3），这意味着年龄消除了 D-二聚体的显着相关性。在该回归分析中，PAI-1、INR 和 ATIII 不是 SUA 水平的独立预测因子。

323 个亚组），最后在 N = 42 名研究患者中 SUA 水平和 PAI1 之间呈显着正相关。

以 SUA 作为自变量（在上述组中）的回归分析显示，血纤维蛋白原和血清 Hcys 是 SUA 水平的独立预测因子（表 3），并且在调整年龄和性别后仍然存在，而 D-二聚体是 SUA 水平的独立预测因子SUA 水平仅在未调整的回归分析中以及针对性别调整后的水平，这意味着年龄会影响该参数在 SUA 水平上的预测值。

最后，血液 INR、ATIII 和 PAI1 不是上述高血压人群中 SUA 水平的独立预测因子，这意味着其他联合创始人干扰了 SUA 水平与这些参数之间的相关性，并消除了这一点的重要性。

许多研究人员多年前调查了 SUA 水平升高与血栓形成的关联，如 1955 年 Mengghini P 和 Bellotti R 发现年轻高尿酸血症患者的血栓性静脉炎与 SUA 水平之间存在相关性 [40 ]。

1972 年，Frank J. Viozzi 和大学 [ 41 ] 在痛风患者中发现，SUA 水平与动脉血栓形成之间存在关联，这归因于血小板过度活跃，这可以解释 50 岁之前心肌梗死风险增加的原因，在原发性痛风患者中。

随后的研究表明，基于炎症、血管平滑肌细胞增殖和血小板等病理生理机制，高尿酸血症对 CV 疾病风险的贡献与传统的 CHD 风险因素无关，女性的 CHD 死亡率风险显着增加 [42 ]粘附性和聚集性[ 43 ]。身体任何部位的持续炎症都会促进促血栓形成环境，其中纤维蛋白原以及其他炎症参数可能在动脉粥样硬化过程中发挥关键作用 [44 ]。

高尿酸血症现在是一个既定的心血管危险因素 [ 4 ] [ 8 ] [ 13 ] 并通过许多机制促成 CVD 的发作，如内皮功能障碍（由 ROS 介导，导致血管内皮细胞炎症和血管平滑肌增殖细胞）[ 45] 和促血栓状态，由血管内皮损伤驱动，这是凝血形成的最初触发因素之一，在高凝状态、炎症和内皮损伤的背景下最终可能促进静脉血栓形成、静脉血栓栓塞的复发病例，独立于其他混杂因素危险因素，或增加肺栓塞的风险，而在斑块缺氧的情况下，炎症和氧化应激可能导致动脉粥样硬化血栓形成 [ 46 ] 或导致冠状动脉斑块不稳定，增加 CV 死亡率，高尿酸血症、CVD、心血管疾病之间的生理病理学关系诸如高血压之类的风险仍然存在争议，并且仍然是研究和讨论的主题。